Vitamina D: Uma Revisão Baseada em Evidência Teresa Kulie, MD, Amy Groff, DO, Jackie Redmer, MD, MPH, Jennie Hounshell, MD, and Sarina Schrager, MD, MS

Vitamina D é uma vitamina lipossolúvel que desempenha um papel importante no metabolismo ósseo e parece ter algumas propriedades anti-inflamatórias e imunomoduladoras. Adicionalmente, estudos epidemiológicos recentes observaram relações entre o baixo nível de vitamina D e múltiplos estados de doença. Baixos níveis de vitamina D estão associados com mortalidade geral e cardiovascular aumentada, incidência e mortalidade por câncer, e doença autoimune como esclerose múltipla. Embora seja bem conhecido que a combinação de vitamina D e cálcio seja necessária para manter a densidade óssea em pessoas idosas, a vitamina D também pode ser um fator de risco independente para quedas entre idosos. Recentes recomendações do American Academy of Pediatrics dirigem-se à necessidade de suplementação em recém-nascidos lactentes e muitas questões são levantadas relativas ao papel da suplementação materna durante lactação. Desafortunadamente, pouca evidência orienta os clínicos em quando selecionar para deficiência de vitamina D ou opções eficazes de tratamento. J Am Board Fam Med 2009;22:698-706.

Antecedentes e Fisiologia Vitamina D é um precursor de hormônio que está presente em 2 formas. Ergocalciferol, ou vitamina D2, está presente em plantas e alguns peixes. Colecalciferol, ou vitamina D3, é sintetizada na pele através da luz solar. Humanos podem suprir suas exigências de vitamina D ou ingerindo vitamina D ou sendo exposto ao sol durante bastante tempo para produzir a quantidade adequada. Vitamina D controla a absorção de cálcio no intestino delgado e trabalha com hormônio da paratireóide para mediar a mineralização do esqueleto e manter homeostasia de cálcio no fluxo sanguíneo. Adicionalmente, recentes estudos epidemiológicos observaram relações entre baixo nível de vitamina D e múltiplos estados de doença, provavelmente causado por suas propriedades anti-inflamatórias e imunomoduladoras e possível efeito nos níveis de citocinas. Vitamina D3 pode ser produzida na pele via raios ultravioleta (UV) B. Raios UVB só estão presentes durante o meio-dia em latitudes mais altas e não penetram nas nuvens. O tempo necessário para produzir a quantidade adequada de vitamina D na pele depende da intensidade dos raios UVB (i.e., local da residência), a duração de exposição ao sol, e a quantidade de pigmento na pele. Câmaras de bronzeando fornecem níveis variáveis de raios UVA e UVB e não são então, uma fonte segura de vitamina D.

This article was externally peer reviewed. Submitted 27 February 2009; revised 10 July 2009; accepted 13 July 2009. From the Department of Family Medicine, University of Wisconsin, Madison. Funding: none. Conflict of interest: none declared. Corresponding author: Sarina Schrager, MD, MS, Department of Family Medicine, University of Wisconsin, 777 S. Mills St., Madison, WI 53715 (E-mail: [email protected]).

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Vitamina D3 é sintetizada do 7dehidrocolesterol na pele. A proteína ligadora de vitamina D transporta a vitamina D3 para o fígado onde sofre hidroxilação a 25(OH)D (a forma inativa da vitamina D) e então para os rins onde é hidroxilada pela enzima 1 -hidroxilase para 1,25(OH)D, sua forma ativa.1 Esta enzima também está presente em uma variedade de sítios extrarrenais, inclusive osteoclastos, pele, cólon, cérebro, e macrófagos, que pode ser a causa de seus efeitos de amplo alcance.1 A meia-vida da vitamina D no fígado é de aproximadamente 3 semanas, que ressalta a necessidade por reposição freqüente do estoque do corpo. Vitamina D e Mortalidade Vitamina D pode ser um determinante de mortalidade por causa de seus efeitos anti-inflamatório e imunomodulador. Foi usado para tratar hiperparatireoidismo secundário em pessoas em diálise. Estudos retrospectivos mostram que a suplementação de vitamina D está associada com mortalidade diminuída em pessoas em diálise. 2 Baixos níveis séricos de vitamina D também estão relacionados a mortalidade aumentada na maioria dos pacientes com doença renal crônica antes da diálise.3 Porém, não há nenhum estudo prospectivo randomizado examinando esta relação.4 Em pacientes que não estão em diálise, baixos níveis de vitamina D estão associados com níveis aumentados de inflamação e carga oxidativa. Um estudo prospectivo de mais de 3000 pacientes masculinos e femininos agendados para angiografia coronariana encontrou uma associação positiva entre baixo nível de vitamina D e mortalidade cardiovascular como também por todas as causas.5 Análise de dados do National Health and Nutrition Examination Survey III (mais de 13,000 adultos) mostrou que as pessoas com nível de vitamina D no 1

quartil mais baixo tiveram uma razão de taxa de mortalidade de 1.26 (95% CI, 1.08-1.46).6 Uma meta-análise recente demonstrou que a ingestão de um suplemento de vitamina D a doses normais foi associada com taxas diminuídas de mortalidade por todas as causas.7 Estes dados sugerem que a vitamina D pode desempenhar uma parte nas múltiplas causas de morte, embora causalidade não tenha sido determinada. Vitamina D e Doença Cardiovascular Receptores da vitamina D estão presentes no músculo liso vascular, endotélio, e cardiomiócitos e podem ter um impacto na doença cardiovascular. Estudos observacionais mostraram uma relação entre o baixo nível de vitamina D e pressão sanguínea, calcificação de artéria coronária e doença cardiovascular existente. Um estudo de coorte grande que incluiu mais de 1700 participantes do Framingham Offspring Study visou os níveis de vitamina D e incidência de eventos cardiovasculares.8 Durante um período de 5 anos, participantes que tiveram nível de 25-OH D < 15 foram mais prováveis de experimentar eventos cardiovasculares (razão de risco, 1.62; 95% CI, 1.112.36). A relação permaneceu significante entre as pessoas com hipertensão, mas não entre aqueles sem hipertensão.8 Vitamina D e Diabetes Estudos recentes em modelos animais e humanos sugeriram que a vitamina D também possa desempenhar um papel na homeostasia do metabolismo de glicose e o desenvolvimento diabetes mellitus (DM) tipo 1 e tipo 2. Dados epidemiológicos têm sugerido há muito tempo uma ligação entre exposição precoce a vitamina D em vida e o desenvolvimento de DM tipo 1.9,10 Receptores da vitamina D3 têm fortes efeitos imunomoduladores. Em algumas populações o desenvolvimento de DM tipo 1 está associado com polimorfismos no gene do receptor da vitamina D.11,12 Também há alguma evidência que a ingestão aumentada de vitamina D por crianças pode reduzir o risco do desenvolvimento de DM tipo 1.13 Vitamina D foi recentemente associada com vários dos fatores contributivos conhecidos para ser associado ao desenvolvimento de DM tipo 2, inclusive defeitos na função da célula pancreática, sensibilidade à insulina e inflamação sistêmica. Foram propostos vários mecanismos fisiológicos, inclusive o efeito da vitamina D na secreção da insulina, o efeito direto do cálcio e vitamina D na ação da insulina e o papel deste hormônio na regulação de citocinas.9,12,13 Embora a maioria dos estudos que indicam esta relação seja observacional, uma meta-análise mostrou uma associação relativamente consistente entre baixo estado de vitamina D, cálcio ou ingestão de laticínios e J Am Board Fam Med - 2009.

prevalência de DM tipo 2 ou síndrome metabólica. O estudo concluiu que a mais alta prevalência de DM tipo 2, 0.36 (95% CI, 0.16-0.80), entre participantes que não eram negros estava associada com os mais baixos níveis de 25-hidroxivitamina D no sangue. Adicionalmente, a prevalência da síndrome metabólica de 0.71 (95% CI, 0.57-0.89) foi mais alta entre aqueles com mais baixa ingestão de laticínios. Também havia uma relação inversa entre DM tipo 2 e incidência de síndrome metabólica e vitamina D e ingestão de cálcio.14 Vitamina D e Osteoporose Osteoporose é a doença óssea metabólica mais comum no mundo. Um baixo nível de vitamina D é um fator de risco estabelecido para osteoporose. Níveis inadequados de vitamina D do soro diminuem a absorção de transcelular ativa de cálcio. Embora a combinação de cálcio e suplementação de vitamina D estejam associados com mais alta densidade mineral óssea e incidência diminuída de fraturas de quadril,15 a evidência para suplementação de vitamina D isolada está menos clara. Um recente resumo de evidência encontrou que a suplementação diária de vitamina D a doses de mais de 700 UI (mais cálcio) preveniu a perda óssea comparada com placebo.16 Porém, suplementação de vitamina D (300 a 400 UI diariamente) sem cálcio não afetou as fraturas.16 Uma revisão do Cochrane encontrou evidência não clara que a vitamina D isolada afetou o quadril, vértebras, ou outras taxas de fraturas, mas apoiou o uso de vitamina D com cálcio em idosos residentes em casa de cuidados.17 Uma meta-análise subseqüente de trabalhos visando a vitamina D e taxas de fratura concordou que o cálcio também foi necessário para afetar uma diferença significante.18 A mais recente meta-análise de 12 trabalhos controlados, randomizados que incluíram mais de 42,000 pessoas encontrou que a suplementação de mais de 400 UI de vitamina D diariamente reduziu ligeiramente a incidência de fraturas não vertebrais (razão de taxa, 0.86; 95% CI, 0.77-0.96).19 O efeito foi dose-dependente e não foi significante se as doses fossem 400 UI diariamente. Vitamina D e Quedas entre o Idoso O estado de vitamina D é crescentemente reconhecido como um fator importante no estado de queda entre pacientes idosos. Vários estudos demonstraram que a suplementação de vitamina D diminui o risco de queda. Um mecanismo proposto é que mais altos níveis de vitamina D estão associados com a função muscular melhorada. Um estudo Australiano randomizado, controlado avaliou mulheres com pelo menos uma queda em 12 meses precedentes e com um nível plasmático de 25-hidroxivitamina D < 24.0 ng/mL.20 2

Todas as mulheres foram receberam 1000 mg de cálcio por dia e foram randomizadas para receber ou 1000 UI de ergocalciferol por dia ou placebo. Mulheres no grupo de estudo tiveram menos quedas depois de 12 meses, mas este não foi uma diferença significante (53% versus 62.9%; odds ratio, 0.66; 95% CI, 0.41-1.06). Depois da correção para diferença de altura nos 2 grupos, o grupo ergocalciferol teve significativamente mais baixo risco de queda (odds ratio, 0.61; 95% CI, 0.37-0.99). Uma dose de 800 UI diariamente reduziu significativamente o risco de queda comparado com um placebo em uma análise dose-estratificada do efeito de 5 meses de suplementação de vitamina D no risco de queda (72% mais baixa razão de taxa de incidência; razão de taxa, 0.28; 95% CI, 0.10-0.75). Porém, mais baixas doses de vitamina D não alterou significativamente a taxa de incidência de queda comparada ao placebo.21 Uma revisão de 12 estudos randomizados, controlados avaliando o efeito da suplementação de vitamina D no risco de queda entre residentes de casa de cuidados e moradores da comunidade encontrou um pequeno benefício da suplementação no risco de queda (odds ratio, 0.89; 95% CI, 0.80-0.99),9 um efeito que também foi mostrado em uma revisão de estudos randomizados, controlados com critérios rígidos de inclusão que incluíram 1237 homens e mulheres com uma idade média de 70 anos e suplementação por 2 meses a 3 anos. Os resultados agrupados mostraram uma redução significante de 22% no risco de queda entre aqueles tratados com vitamina D versus placebo ou cálcio isolado. O número necessário para tratar dos resultados agrupados foi 15 para prevenir 1 pessoa de queda22. Avaliando os níveis de vitamina D em uma população de alto risco de queda e suplementar diariamente com 800 a 1000 UI de vitamina D deveria ser uma parte de qualquer programa de prevenção de queda. Vitamina D e Câncer Ambos os estudos observacionais em modelos de animais e humanos suportam que a vitamina D tem um papel benéfico na prevenção de câncer e sobrevivência. O mecanismo de ação provavelmente está relacionado ao seu papel na regulação do crescimento e diferenciação celular.23 No estudo Health Professionals Follow-Up (um estudo de coorte de 1095 homens), cada incremento no nível de 25(OH)D de 25 mmol/L foi associado com uma redução de 17% do total de casos de câncer.24 Porém, o National Health and Nutrition Examination Survey de 16,818 homens e mulheres não encontrou uma relação entre o total de mortalidade por câncer e nível de vitamina D. Porém, houve uma relação inversa entre o nível de vitamina D e câncer colorretal. Neste estudo, níveis séricos de 25(OH)D 80 nmol/L conferiu uma redução de 72% no risco de câncer J Am Board Fam Med - 2009.

colorretal comparado com um nível mais baixo que 50 nmol/L.25 Uma recente meta-análise de 63 estudos observacionais visou a relação entre o nível de vitamina D e incidência de câncer e mortalidade. 26 Vinte dos 30 estudos que visaram a vitamina D e câncer de cólon mostraram que as pessoas com mais alto níveis de vitamina D ou tiveram uma mais baixa incidência de câncer de cólon ou mortalidade diminuída. Semelhantemente, 9 de 13 estudos sobre câncer de mama e 13 de 26 estudos sobre câncer de próstata mostraram efeitos benéficos dos viveis de vitamina D em incidência de câncer ou mortalidade (alguns dos estudos incluíram mais de um tipo de câncer).26 Um estudo randomizado, controlado, baseado em população encontrou que mulheres na pós-menopausa as quais foram suplementadas com cálcio e vitamina D tiveram um risco reduzido de câncer depois do primeiro ano de tratamento (razão de taxa, 0.232; 95% CI, 0.09-0.60).27 Não houve um grupo que foi suplementado apenas com vitamina D. Vitamina D e Esclerose Múltipla Esclerose múltipla (MS) é uma doença autoimune, neurodegenerativa, mediada por linfócito T, de etiologia incerta. Embora suscetibilidade genética possa estar envolvida, estudos epidemiológicos sugerem a influência ambiental devido o desenvolvimento de MS se correlacionar fortemente com a latitude ascendente em ambos os hemisférios norte e sul.28 Estudos migratórios mostram que o risco pode ser modificado a uma idade precoce de ambas baixa para alta e alta para baixa taxas de prevalência.28 Exposição ao sol na infância precoce está associada com risco reduzido de desenvolver MS29 e estudos de base populacional sobre MS no Canadá também mostrou que o período do nascimento é um fator de risco para MS porque há estatisticamente significativamente menos pacientes com MS nascidos em novembro e mais nascidos em maio comparado com controles.30 Uma associação do período de nascimento sugere que sazonalidade e exposição à luz solar também possam ter um efeito no desenvolvimento do feto no útero.30,31 Vários estudos mostraram que a vitamina D afeta o crescimento e diferenciação das células imunomoduladoras como macrófagos, células dendríticas, células T e células B.32-34 Este efeito imunomodulador tem implicações para uma variedade de doenças autoimunes inclusive artrites reumáticas, lúpus eritematoso sistêmico, DM tipo I, doença inflamatória do intestino e MS.33 Apesar da riqueza de estudos epidemiológicos que apóiam uma relação entre nível de vitamina D e MS em humanos, dados mostrando uma ligação entre vitamina D sérica e MS estão apenas começando a surgir. Um estudo casocontrole, prospectivo, aninhado, examinou as 3

amostras de soro de 7 milhões de militares veteranos e comparados às amostras de soro de 257 pacientes com MS antes do diagnóstico com aqueles dos controles emparelhados.35 Foi encontrada uma relação inversa entre o nível de vitamina D e risco de MS, particularmente para os níveis de vitamina D medidos em pacientes mais jovens que 20 anos. Outro estudo caso-controle comparou o nível sérico de vitamina D de 103 pacientes com MS com 110 controles e encontrou que para cada aumento de 10nmol/L no nível sérico de 25(OH)D reduziu o risco de MS de 19% em mulheres, sugerindo um efeito “protetor” de níveis de vitamina D mais altos.36 Em adição, uma correlação negativa foi encontrada entre contagens da Expanded Disability Status Scale entre os pacientes femininos com MS e níveis de 25(OH)D. Vários outros estudos apoiaram o achado que mais baixos níveis de vitamina D em pacientes com MS estão associados com inaptidão mais severa.37 Também foram informados mais baixos níveis durante recaídas em pacientes com MS remitente-recorrente.38-40 Os potenciais efeitos da ingestão oral de vitamina D foram observados de vários modos diferentes. Um estudo caso-controle Norueguês encontrou que o óleo de peixe e de fígado de bacalhau tem um efeito protetor contra o desenvolvimento de MS.29 Um grande estudo observacional nos Estados Unidos que acompanhou 2 grandes coortes de mulheres - o Nurses’ Health Study (92,253 mulheres acompanhadas de 1980 a 2000) e o Nurses’ Health Study II (95,310 mulheres acompanhadas de 1991 a 2001) - encontrou que a suplementação de vitamina D na forma de um multivitamínico pareceu abaixar os seus riscos de MS por 40%.41 Porém, várias deficiências metodológicas no delineamento do estudo produziram resultados inconclusivos.42 Apesar da quantia opressiva de dados que descrevem a associação entre a vitamina D e MS, há uma pobreza de pesquisa descrevendo o benefício da suplementação de vitamina D para estes pacientes. Um pequeno estudo de segurança de 12 pacientes tomando 1000 g por dia (40,000 UI) de vitamina D por 28 semanas mostrou um declínio no número de lesões intensificadas com gadolínio na imagem de ressonância magnética por paciente; isto conduziu a uma concentração sérica de 25(OH)D de 386 nmol/L (158 ng/mL) sem causar hipercalcemia, hipercalciúria, ou outra complicação.43

transversal de 225 pacientes ambulatoriais diagnosticados com doença de Alzheimer encontrou uma correlação entre o nível de vitamina D (mas não de outra vitamina) e a sua contagem em um Mini Mental Status Examination.45

Vitamina D e Cognição

Suplementação de Vitamina D para Crianças e Mães Nutrizes

Estudos observacionais mostraram que as pessoas com demência de Alzheimer tem mais baixo nível de vitamina D que seus controles emparelhados sem demência.44 A plausibilidade biológica desta relação inclui efeitos antioxidantes da vitamina D e a presença de receptores de vitamina D no hipocampo o qual foi visto em ratos e humanos. 44 Um estudo

Leite materno é uma forma ideal de nutrição para um recém-nascido. Devido à maioria das mães que amamenta admitir deficiência de vitamina D, no entanto, e apesar de a mãe tomar uma vitamina prénatal, o leite materno apenas não é suficiente para manter os níveis de vitamina D do recém-nascido

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Vitamina D e Dor Crônica Por causa do importante papel que a vitamina D faz na homeostasia do osso, alguns questionaram se deficiência de vitamina D também pode se correlacionar com síndromes de dor crônica, incluindo dor lombar crônica. Vários estudos casossérie e observacionais sugeriram que a insuficiência da vitamina D poderia representar uma fonte de nocicepção e prejudicar o funcionamento neuromuscular entre pacientes com dor crônica. Os dados para apoiar esta conclusão são confusos. Uma recente revisão de 22 estudos pertinentes não encontrou nenhuma ligação convincente entre prevalência e latitude e nenhuma associação entre o nível sérico de 25-OH vitamina D nos pacientes de dor crônica e controles. De forma interessante, entretanto, houve um contraste nos efeitos do tratamento entre estudos randomizados, duplo-cegos que minimizaram o viés e aqueles com estudos conhecidos estarem sujeitos ao viés. Naqueles que encobriram a terapia de vitamina D, só 10% dos pacientes estavam em estudos que mostram para um benefício de tratamento da vitamina D, considerando que entre aqueles que não encobriram o tratamento 93% estavam em estudos que mostram um benefício da suplementação de vitamina D.46 Uma segunda revisão examinou o papel da deficiência de vitamina em pacientes de unidades de reabilitação de internos e pacientes ambulatoriais. Cinquenta e um artigos foram revisados e uma correlação direta foi notável entre a deficiência de vitamina D e dor musculoesquelética. Tratamento da deficiência de vitamina D produziu um aumento na força muscular e uma diminuição marcada na dor no membro inferior e lombar dentro de 6 meses.47 Embora estes dados sejam sugestivos de uma ligação entre vitamina D e dor, a evidência disponível não insinua causalidade. O veredicto neste tópico permanecerá indeterminado até que este seja avaliado por estudos duplo-cegos, randomizados, controlados estratificados pelo nível de vitamina D basal com tratamentos definidos e grupos de placebo para comparação.

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dentro de uma variação normal.48 Muitas mães que amamentam suas crianças requerem para suplementação de vitamina D para ótima saúde. 49 Em 2003, o American Academy of Pediatrics recomendou que 200 UI de vitamina D seja usado como suplementação para todas as crianças iniciando durante os primeiros 2 meses depois do nascimento.50 Mais recentemente, em 2008 a recomendação foi aumentada a um mínimo de 400 UI diariamente durante os primeiros dias de vida para prevenir deficiência de vitamina D que poderia conduzir ao raquitismo.48 Uma revisão sistemática em 2004 visou 166 casos de raquitismo nutricional diagnosticado entre 1986 e 2004 em 17 estados da região do Médio Atlântico ao Texas e Geórgia. Um número desproporcionado de casos de raquitismo foi encontrado em crianças Afro-Americanas amamentadas.51 Além de raquitismo e o risco de desenvolvimento de DM tipo I, outras condições de saúde pediátrica e de adulto podem ser impactadas por níveis insuficientes de vitamina D nas crianças e suas mães.52 Ambos o acúmulo mineral do osso na infância53 precoce e o risco de episódios periódicos de dificuldade de respiração em crianças de 354 anos foram associados à ingestão insuficiente de vitamina D por mulheres durante gravidez. Se um feto ou criança amamentando recebe uma quantia inadequada de vitamina D de sua mãe pode ter um impacto direto na saúde do bebê como em um adulto. Por causa destes achados, em 2007 o Canadian Pediatric Society recomendou 2000 UI de vitamina D3 para grávidas e mães lactantes com exames de sangue periódicos para conferir os níveis de 25 (OH)D e cálcio.52 As recomendações do American Academy of Pediatrics focalizam na suplementação infantil e não fazem nenhuma recomendação específica sobre a suplementação das mães lactantes.48 Suplementando o Recém-Nascido: Recommendations from the American Academy of Pediatrics de 2008 O American Academy of Pediatrics recomenda suplementar todas as crianças que são exclusivamente amamentadas com 400 UI de vitamina D desde os primeiros dias de vida. Crianças que são alimentadas com o leite materno e fórmulas infantis ou exclusivamente com fórmulas infantis também deveriam ser suplementadas até que eles estivessem ingerindo consistentemente 1 L de fórmula em um dia (aproximadamente 1 quarto de galão). A suplementação deveria continuar até 1 ano de idade, quando as crianças começam a ingerir leite fortificado com vitamina D.48 Todas as fórmulas comercializadas nos Estados Unidos contêm pelo menos 400 UI/L de vitamina D3; então, 1 L por dia estaria de acordo com as recomendações de vitamina D fixadas pelo American Academy of Pediatrics.55 J Am Board Fam Med - 2009.

Preparações para Suplementação Existem muitas preparações disponíveis para recémnascidos (Tabela 1). Algumas companhias fazem uma preparação de única-gota contendo 400 UI, mas precaução deve ser usada ao prescrever este produto por causa da facilidade de dispensar muita vitamina D para um recém-nascido com apenas algumas gotas.48 Tabela 1. Preparações de Vitamina D para Recém-nascidos Preparação Dose Comentários Just D pela Sunlight 400 UI em 1 mL vitamins Carson labs 400 UI gelcap Também Polyvisol 400 UI contém outras vitaminas

Conferindo os Níveis Séricos em Crianças Clínicos deveriam obter um nível de vitamina D no soro (25-OH-D não 1,25-OH2-D) entre crianças com desordens de má absorção ou que tomam anticonvulsivantes porque eles podem necessitar de suplementação diária adicional acima de 400 UI. Valores atuais de 25-OH-D que determinam insuficiência de vitamina D em crianças não foram definidos. O valor 20 ng/mL de 25-OH-D que determina um nível insuficiente de vitamina D para adultos foi usada para crianças.48 Suplementando as Mães Nutrizes Mães que foram suplementadas com 400 UI diário de vitamina D produziram leite com níveis de vitamina D que variou de < 25 a 78 UI por litro.48 A suplementação apenas da mãe com uma vitamina pré-natal equivalente 400 UI produziu níveis inadequados de vitamina D nas crianças amamentadas.55 Um estudo controlado, randomizado avaliou 19 mães nutrizes que foram suplementadas com 6000 UI de vitamina D3 e uma vitamina prénatal com 400 UI de vitamina D. Os níveis de vitamina D encontrados no leite materno e nas crianças exclusivamente amamentadas com leite materno foram achados serem equivalente às crianças que receberam suplementação oral (300 UI por dia). Este nível de suplementação maternal não mostrou nenhum efeito tóxico e forneceu quantidade adequada de vitamina D para alimentar as crianças sem necessitar suplementar a criança.56 A segurança e eficácia desta dose durante a gravidez e lactação não foram confirmados. Enquanto isso, a seleção de mulheres de alto risco é apropriada e a suplementação de mulheres nutrizes as quais são deficientes de vitamina D3 está garantida.57 Teste para Deficiência de Vitamina D Existem muitas causas para deficiência de vitamina D, como listado na (Tabela 2),59 e apesar da atenção 5

crescente para esta deficiência, não há nenhuma diretriz estabelecida para auxiliar os clínicos a decidirem quais pacientes justificam seleção para teste laboratorial. A US Preventive Services Task Force não comenta sobre ou contra a rotina de seleção para deficiência de vitamina D. Uma aproximação é considerar o exame do soro em

pacientes em alto risco para deficiência de vitamina D, mas lidando sem examinar aqueles com mais baixo risco. Um grupo de trabalho Australiano emitiu uma posição de opinião detalhando grupos de pessoas de risco para deficiência de vitamina D.

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Tabela 2. Causas de Deficiência de Vitamina D Causas Exemplo Síntese reduzida na pele Protetor solar, pigmento da pele, estação/latitude/período do dia, idade, enxertos de pele Absorção reduzida Fibrose cística, doença celíaca, doença de Whipple, doença de Crohn, bypass gástrico, medicamentos que reduzem a absorção de colesterol Sequestro aumentado Obesidade Catabolismo aumentado Anticonvulsivante, glicocorticoide, tratamento antirretroviral altamente ativo, e alguns imunossupressores Amamentando Síntese de 25-hidroxivitamina D diminuída Insuficiência hepática Perda urinária de 25-hidroxivitamina D Proteinuria nefrótica aumentada Síntese de 1, 25-hidroxivitamina D diminuída Insuficiência renal crônica Desordens hereditárias Mutações genéticas que causam raquitismo, ou resistência de vitamina D Desordens adquiridas Osteomalacia tumor-induzido, hiperparatireoidismo primário, hipertireoidismo, desordens granulomatosa como sarcoidose, tuberculose, e algum linfomas

Os grupos de risco incluem: (1) as pessoas mais velhas em baixo e alto-nível de cuidado domiciliar; (2) as pessoas mais velhas admitidas em hospital; (3) os pacientes com fratura de quadril; (4) mulheres de pele escura (particularmente se coberta); e (5) as mães de crianças com raquitismos (particularmente de pele escura ou coberta).58 Se selecionado para testar o status de vitamina D, 25-hidroxivitamina D sérica é o biomarcador aceito.60 Embora 1,25-OH-D seja a forma circulante ativa da vitamina D, a medição este nível não é útil porque é rápida e altamente regulada pelo rim. Verdadeira deficiência só seria evidente pela medição da 25-OH-D. De nota, foram levantadas perguntas relativa à necessidade por padronização de ensaios.61 Um grande laboratório (Quest Diagnostics) recentemente informou a possibilidade de milhares de resultados de níveis de vitamina D estarem incorretos.62 Questionários de exposição de luz solar são imprecisos e não são atualmente recomendados.63 Existe controvérsia relativa ao nível sérico ótimo de 25-hidroxivitamina D em uma população saudável. A maioria dos especialistas concordam que os níveis séricos de vitamina D < 20 ng/mL representam deficiência. Porém, alguns especialistas recomendam almejar por um nível alvo mínimo mais alto de 30 ng/mL de 25-hidroxivitamina D49 em uma população saudável. Intoxicação por vitamina D pode acontecer quando os níveis séricos forem maiores que 150 ng/mL. Sintomas de hipervitaminose D incluem fadiga, náusea, vômito e provavelmente fraqueza causada pela hipercalcemia resultante. De nota, a exposição solar, sozinha, não pode conduzir a intoxicação de vitamina D devido o excesso de vitamina D3 ser destruído pela luz solar. J Am Board Fam Med - 2009.

Tratamento Dada à preocupação a cerca do câncer de pele, muitos pacientes e clínicos são cautelosos em relação às recomendações de exposição ao sol. Porém, a exposição de braços e pernas durante 5 a 30 minutos entre o período das 10 a.m. e 3 p.m. duas vezes por semana podem ser adequados para prevenir deficiência de vitamina D.59 Fontes dietéticas naturais de vitamina D incluem salmão, sardinhas, cavala, atum, bacalhau, óleo de fígado, cogumelos shiitake e gema de ovo.58 Alimentos fortalecidos incluem leite, suco de laranja, fórmulas infantis, iogurtes, manteiga, margarina, queijos, e cereais matinais.59 Suplementos multivitamínicos OTCs freqüentemente contêm 400 UI de vitaminas D1, D2, ou D3. Alternativamente, suplementos de vitamina D3 OTC podem ser encontrados em concentrações de 400, 800, 1000, e 2000 UI. Opções de concentrações para prescrição incluem vitamina D2 (ergocalciferol), que provê 50,000 UI por cápsula, e vitamina D2 líquida (drisdol) a 8000 IU/mL.59 Para prevenir a deficiência de vitamina D em pacientes saudáveis, as recomendações do Institute of Medicine de 1997 sugerem uma ingestão diária de vitamina D diária de 200 UI para as crianças e adultos até 50 anos de idade; 400 UI para adultos de 51 a 70 anos de idade; e 600 UI para adultos de 71 anos ou mais velhos.64 O limite superior recomendado era 2000 UI diariamente. Porém, alguns especialistas consideram isto também ser baixo e recomendam que as crianças e adultos sem exposição adequada ao sol consumam 800 a 1000 UI diariamente para alcançar níveis séricos adequados de vitamina D.59 6

Recomendações de tratamento variam, dependendo da causa da deficiência. Por exemplo, são recomendados que os pacientes com doença renal crônica tomem 1000 UI de vitamina D3 diariamente.59 A resposta esperada do nível no sangue para uma dada dose de vitamina D varia, provavelmente devido às diferenças na causa do déficit como também o ponto de partida para correção. Um recente editorial informou que ingestões suplementares de 400 UI por dia de vitamina D aumentam as concentrações de 25(OH)D em apenas 2.8 a 4.8 ng/mL (7-12 nmol/L) e que são necessárias ingestões diárias de aproximadamente 1700 UI para elevar estas concentrações de 20 para 32 ng/mL (50-80 nmol/L).65 Respostas à suplementação de vitamina D ou exposição solar podem variar por paciente, assim os clínicos podem necessitar em continuar o monitorando dos níveis anormais. Referências 1.

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