Gastroenterologia em foco

Nº 6 • julho de 2012

Métodos diagnósticos mais indicados para fazer o estadiamento do câncer de reto O caso

A discussão

Paciente masculino, 48 anos, não fumante, procurou coloproctologista com queixa de dor ao evacuar, associada a episódios esporádicos de hematoquezia. Negava perda ponderal. Ao exame físico, apresentava bom estado geral, sem massas abdominais palpáveis. Já o toque retal revelou lesão vegetante no reto distal, localizada a cerca de 4 cm da borda anal. O médico solicitou, então, uma dosagem sérica do antígeno carcinoembriônico (CEA) e uma colonoscopia convencional.

Resultados A dosagem de CEA foi de 3,7 microgramas/L (VR = até 3,0 microgramas/L para não fumantes e até 5,0 para fumantes). Já a colonoscopia apontou uma lesão vegetante séssil ovalada, com cerca de 4 cm no maior eixo e superfície vinhosa e friável ao toque. O endoscopista fez uma tentativa de injeção submucosa para proceder à mucosectomia, porém a lesão não se elevou adequadamente para a realização do procedimento com segurança. Pela suspeita de invasão da submucosa, o médico lançou mão de uma macrobiópsia dessa área. O restante do cólon mostrava aspecto preservado.

LESÃO

Tudo começa na Anatomia Patológica A dimensão da disseminação de um câncer para seu estadiamento é sempre complementada pelos métodos de imagem, mas a análise histopatológica do tumor primário já dá muitas pistas sobre a extensão da doença e, inclusive, sobre seu prognóstico. No caso em questão, a lesão detectada foi classificada como adenocarcinoma, que responde por 95% dos cânceres colorretais. A possibilidade de metástases era evidente, por ter sido constatada a invasão neoplásica através da camada muscular da mucosa para a submucosa. Por outro lado, não havia invasão linfática, que é mais comum em tumores com menor grau de diferenciação e está relacionada a um estágio mais avançado e, consequentemente, a uma maior frequência de recidiva local e a uma menor sobrevida. Ademais, a conformação polipoide da lesão, observada na análise, parece ter melhor prognóstico, uma vez que tumores com essa configuração apresentam penetração mural menor e dão origem a menos metástases a distância.

Sobre o câncer retal

Os cortes histopatológicos evidenciaram conformação polipoide, constituída por proliferação de estruturas glandulares em arranjos tubulares, revestidas por epitélio cilíndrico com pseudoestratificação nuclear, revelando áreas com atipia citológica intensa que ocupavam toda a espessura do epitélio. Havia necrose intraglandular e permeação da camada muscular da mucosa, sem reação desmoplásica nem invasão vascular linfática ou sanguínea na presente amostra. Esses achados na biópsia de lesão de reto são compatíveis com adenocarcinoma bem diferenciado com invasão da submucosa. O paciente foi, então, encaminhado para o estadiamento local e a distância do tumor por métodos de imagem.

Quase 1 milhão de pacientes são diagnosticados com câncer colorretal por ano no mundo, doença com maior incidência no Ocidente, onde é a segunda causa mais comum de morte por neoplasias. No Brasil, segundo o Instituto Nacional do Câncer, esperam-se, neste ano, 14.180 casos novos dessa neoplasia em homens e 15.960 em mulheres. Cerca de 30% a 40% dos cânceres colorretais surgem no reto, podendo ou não ocasionar sintomas. O diagnóstico em pacientes assintomáticos normalmente ocorre por conta de exames de rastreamento, como pesquisa de sangue oculto, retossigmoidoscopia ou colonoscopia, os quais são recomendados para todas as pessoas acima dos 50 anos. Já nos indivíduos sintomáticos, as queixas mais frequentes incluem dor abdominal, alteração do hábito intestinal e hematoquezia ou melena. Outras manifestações, como fraqueza, sinais de anemia e perda de peso, também costumam ser encontradas. Vale lembrar que metástases no fígado e no peritônio, que são comuns nessa neoplasia, podem provocar dor nos hipocôndrios e no epigástrio e distensão e/ou aumento do volume abdominal, além de tosse, hemoptise e dispneia, quando presentes nos pulmões.

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A discussão A contribuição dos métodos de imagem no estadiamento do câncer de reto Após o diagnóstico do tumor pelo estudo anatomopatológico, o estadiamento preciso do câncer retal, que usa o sistema TNM, é fundamental para planejar o tratamento, configurando o mais forte preditor de recorrência. Essa etapa ajuda a formular um plano de cuidados estruturado e multidisciplinar, incluindo a terapia neoadjuvante, e a definir o prognóstico. O estadiamento local fornece dados valiosos, como o grau de invasão mural, o acometimento da margem circunferencial de ressecção, as relações do tumor com o aparelho esfincteriano e o envolvimento metastático linfonodal, exigindo, para tanto, a ultrassonografia endorretal (User) ou a ressonância magnética (RM). A avaliação ultrassonográfica pode ser feita pelo transdutor rígido ou pelo endoscópio flexível, o qual tem as vantagens de localizar a lesão com maior precisão, abordar os tumores estenosantes com mais facilidade e permitir a técnica setorial, necessária para punções ecoguiadas de estruturas e linfonodos suspeitos de malignidade. Por outro lado, a RM apresenta maior campo de visão, trazendo informações sobre a anatomia pélvica e suas relações com o tumor, além de possibilitar o estadiamento de lesões estenosantes ou no reto alto que não são acessíveis à User. Na prática, a escolha do método depende de sua disponibilidade, porém os achados do toque retal mostramse úteis para definir essa abordagem. Lesões móveis podem ser adequadamente avaliadas pela User, enquanto as fixas, possivelmente mais avançadas, são mais bem estadiadas pela RM. O estadiamento a distância, por sua vez, requer a tomografia computadorizada (TC) para a pesquisa da doença metastática. Em virtude de sua resolução espacial, a tomografia por emissão de pósitrons associada à TC convencional (PET/CT) não é indicada para o estudo inicial, sendo mais bem aplicada à determinação da extensão sistêmica da doença em pacientes nos quais já foi detectada metástase por outro método ou quando há suspeita clínica, bioquímica ou radiológica de recidiva tumoral. Convém lembrar que, nos indivíduos com câncer colorretal, recomenda-se a avaliação completa do cólon pela colonoscopia no estadiamento, uma vez que existe risco de tumores sincrônicos em 1,5% a 9% dos casos. Na presença de lesões estenosantes ou subestenosantes que impeçam a progressão do colonoscópio, a colonografia por tomografia computadorizada, ou colonoscopia virtual, tem sido cada vez mais utilizada.

Ressonância magnética (RM) Para o estadiamento local do câncer do reto com RM, realiza-se um protocolo específico de alta resolução ponderado em T2, com cortes finos perpendiculares ao reto, sem necessidade de preparo intestinal. Além disso, em tumores do reto baixo, faz-se ainda uma sequência angulada no maior eixo do canal anal, com o objetivo de avaliar a relação da lesão com o aparelho esfincteriano. O método apresenta boa acurácia na investigação da parede do reto, com precisão para visualizar o grau de infiltração da gordura mesorretal, sendo equivalente à análise histopatológica nesse aspecto. O exame ainda estuda a anatomia pélvica, incluindo as relações RM demonstra câncer de reto baixo, infiltrando topográficas do tumor com os esfíncteres anais interno e externo (seta). a fáscia mesorretal e com o aparelho esfincteriano, que têm grande importância para o planejamento terapêutico e podem ser reavaliadas com a RM após a terapia neoadjuvante, utilizando-se o mesmo protocolo.

o método consegue detectar invasão peritoneal, uma preocupação em tumores da porção alta ou da parede anterior do reto. Para a detecção de linfonodos acometidos, a RM apresenta baixa sensibilidade (85%) e alta especificidade (97%), considerando, como critérios Linfonodo mesorretal com sinais de de acometimento neoplásico, o sinal acometimento neoplásico. heterogêneo e os contornos irregulares. O tamanho do linfonodo tem baixa acurácia para a confirmação de seu envolvimento metastático, porém esse parâmetro é util na avaliação da resposta à terapia neoadjuvante, também pela ressonância magnética. No caso em estudo, o estadiamento local com RM apontou uma lesão expansiva semianular a 4 cm da borda anal, com extensão longitudinal de 3 cm e limite inferior no plano do anel anorretal, restringindo-se à camada muscular (T2). Embora o tumor mantivesse contato com a fáscia mesorretal em seu segmento inferior, não havia linfonodos mesorretais suspeitos (N0). Ao lado, tumor (linha vermelha) na parede lateral direita que não ultrapassa a camada muscular, mas mantém contato com a fáscia mesorretal (linha amarela).

O comprometimento da fáscia mesorretal é um importante fator preditor de recidiva local. Considera-se essa estrutura comprometida quando a distância do tumor em relação a ela é igual ou inferior a 1 mm, seja por extensão direta, seja por pequenos depósitos na gordura mesorretal, seja ainda por invasão vascular extramural. Todos esses aspectos podem ser avaliados pela RM. A presença de tumor na luz de vasos, fora da parede do reto, normalmente encontrada em neoplasias avançadas, associa-se a maior taxa de recidiva local e de disseminação sistêmica, com menor sobrevida global. Ademais,

Ao lado, câncer de reto com infiltração da parede posterolateral esquerda da vagina (seta vermelha), com comprometimento da fáscia mesorretal à esquerda (seta branca).

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Indicações da terapia neoadjuvante • Estágios II ou III, com infiltração da gordura mesorretal ≥5 mm (>T3c) e mais de três linfonodos perirretais acometidos (N2) • Fáscia mesorretal ou margem de ressecção circunferencial comprometidas • Invasão vascular extramural • Invasão peritoneal • Tumores distais

Ultrassonografia endorretal (User) As contribuições da User no estadiamento T e N do câncer do reto têm sido cada vez mais reconhecidas, refletindo-se, de maneira significativa, na escolha da melhor terapêutica a ser empregada em cada caso. Especificamente em relação ao estadiamento T, estudos vêm demonstrando a superioridade da ultrassonografia endoscópica sobre a TC e a RM, já que o método tem sensibilidade de 88% a 95% e especificidade de 96%, em média. Quanto ao aspecto N, a acurácia do método varia de 70% a 75%. A associação de métodos vem sendo empregada para uma melhor avaliação da disseminação linfática. Embora a presença de linfonodomegalias arredondadas, hipoecogênicas (sem hilo evidente) e maiores que 10 mm no mesorreto possa ter boa especificidade para a identificação de metástases da neoplasia retal, a sensibilidade dessa medida

de corte é baixa. Por outro lado, valores de corte menores tendem a reduzir muito a acurácia dos métodos de imagem para essa finalidade, sendo conveniente a associação de outros critérios, a exemplo dos achados da RM. A punção ecoguiada dos linfonodos suspeitos não é recomendada rotineiramente para o estadiamento inicial, podendo ser considerada em situações específicas. Alguns autores afirmam que o procedimento estaria bem indicado para pacientes com lesão superficial acompanhada de linfonodomegalia ou nos casos com suspeita de recorrência tumoral – na primeira situação, devido ao grande impacto na conduta a ser tomada, e, na segunda, devido ao aumento da acurácia diagnóstica oferecido pela punção.

Tomografia computadorizada (TC) Utilizada na investigação de metástases a distância, a TC pode avaliar tanto o abdome, para a pesquisa de metástases hepáticas, linfonodais e peritoneais, quanto o tórax, em busca de lesões pulmonares. Cerca de 20-25% das pessoas com câncer de reto apresentam metástases hepáticas. Na maioria das vezes, a TC é suficientemente específica na avaliação dos nódulos hepáticos secundários, porém, em casos duvidosos, preconiza-se a RM. Aproximadamente 10-15% desses pacientes exibem nódulos peritoneais ao diagnóstico. O método tomográfico consegue detectar 60-76% desses implantes. O pulmão é um dos sítios mais frequentes de metástases a distância do câncer retal, sendo ultrapassado apenas pelo fígado. Alguns pacientes podem ter lesões pulmonares isoladas, sem evidência de acometimento hepático, o que se explica pela dupla drenagem venosa do reto. A manifestação radiológica mais comum das metástases pulmonares é a presença de nódulos arredondados, com contornos regulares e bem definidos. Esses nódulos são geralmente múltiplos e tendem a se apresentar em maior número nas regiões basais e no terço periférico de ambos os pulmões. No caso em avaliação, a pesquisa de metástases a distância com TC de tórax e de abdome revelou-se negativa. Como apresentava um tumor localizado no reto baixo, com possível comprometimento da margem de ressecção circunferencial em seu segmento distal, o paciente foi considerado candidato à terapia neoadjuvante e passou por sessões de radioterapia e quimioterapia concomitantes durante cinco semanas.

Metástase hepática de câncer de reto.

Tomografia por emissão de pósitrons associada à TC (PET/CT) O estudo do metabolismo de glicose após administração endovenosa de FDG por meio de PET/CT de corpo inteiro tem um papel importante no manejo dos portadores de carcinoma retal. A técnica se aplica especialmente à pesquisa de recorrência da doença em pacientes com essa suspeita ou à avaliação dos indivíduos já diagnosticados com metástases. No primeiro caso, o método pode detectar o foco de recidiva em pacientes com CEA em ascensão, porém não deve ser indicado para monitoração de rotina na ausência de sinais clínicos ou laboratoriais de recorrência. As imagens metabólicas com FDG ainda diferenciam, na presença de massas pré-sacrais, alterações cicatriciais cirúrgicas ou fibrose pós-radioterapia de recidiva tumoral.

Em metástases hepáticas, o estudo com PET/CT é capaz de avaliar melhor a extensão da doença no corpo inteiro, podendo evitar cirurgias com intenção curativa, que são contraindicadas pela detecção de outras metástases em até 25% desses pacientes. As imagens com FDG também têm utilidade para monitorar a evolução de lesões hepáticas submetidas à ablação por radiofrequência, mostrando alterações precocemente, em relação à TC convencional. A partir deste ano, a Agência Nacional de Saúde Suplementar incluiu o carcinoma colorretal como situação de cobertura obrigatória para a realização de PET/CT, mais especificamente para pacientes com metástase hepática potencialmente ressecável.

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Seguimento

RETO CICATRIZ

Avaliação pós-neoadjuvância

Após oito semanas do término da neoadjuvância, o paciente em estudo apresentou respostas clínica, endoscópica e radiológica completas. A imagem endoscópica revelou uma área cicatricial no leito do tumor, associada a uma pequena elevação da mucosa. Por sua vez, a RM de pelve, com o mesmo protocolo do exame inicial, apontou regressão total da lesão. Os cortes histológicos do material obtido por biópsia não mostraram elementos de malignidade. Os achados foram compatíveis com alterações actínicas.

RM de pelve pré e pós-neoadjuvância do caso em discussão: à direita, imagem mostra regressão total da lesão.

Manejo do paciente em caso de resposta completa O tratamento neoadjuvante pode resultar em resposta completa, definida pela ausência clinicamente detectável de tumor primário residual, bem como de células neoplásicas viáveis no espécime patológico ressecado, o que corresponde, no estadiamento, a pT0N0M0 ou estágio 0. Na RM, essa resposta caracteriza-se pelo desaparecimento da lesão na parede do reto ou pela transformação total desta em fibrose. Da mesma forma, os linfonodos acometidos, os eventuais depósitos tumorais e os sinais de invasão vascular igualmente devem estar ausentes. Para tal avaliação, portanto, é imprescindível a correlação dos exames pré e póstratamento neoadjuvante. Na prática, por volta de 10% a 30% dos tumores submetidos a essa modalidade terapêutica respondem completamente à neoadjuvância. A despeito da resposta completa, cerca de 10%

desses indivíduos evoluem com recidiva local. Entretanto, constatou-se que um maior intervalo entre o término da neoadjuvância e a cirurgia de resgate não afetam negativamente a sobrevida. Apesar disso, ainda se observa grande controvérsia no manejo de tais pacientes. Embora esteja prevista a abordagem cirúrgica, alguns grupos sugerem a possibilidadede de um tratamento não operatório nesses casos, em especial para as lesões distais, com uma estratégia denominada “seguimento vigilante”. A seleção de pacientes para esse tipo de abordagem exige correlação da histopatologia com uma abrangente avaliação clínica, laboratorial, radiológica e endoscópica, uma vez que as biópsias negativas não excluem a presença de neoplasia viável. Os controles clínicos e radiológicos, por sua vez, são recomendados a cada dois ou três meses.

Genética O papel dos testes moleculares na definição terapêutica Com o desenvolvimento de fármacos alvo-específicos, o tratamento de alguns tumores malignos de grande incidência conta agora com novas ferramentas terapêuticas. Em relação aos marcadores moleculares em uso na prática médica, as mutações dos genes KRAS e BRAF são importantes para a identificação dos pacientes que poderão responder aos anticorpos contra a proteína codificada pelo gene epidermal growth factor receptor (EGFR). Vem sendo crescente o número de estudos mostrando que indivíduos com carcinoma retal sem mutação nesses genes têm maior chance de resposta à terapêutica com cetuximabe e panitumumabe, o que inclui a pesquisa dessas alterações no arsenal propedêutico do câncer de reto. O Fleury realiza testes moleculares capazes de identificar, em amostras tumorais parafinadas, as mutações nos códons 12, 13 e 61, presentes no gene KRAS, bem como a mutação V600E, que se encontra no gene BRAF. Para a execução desses exames, os blocos de parafina são submetidos à microdissecção tumoral, seguida de amplificação por PCR e de sequenciamento automatizado de DNA.

Conclusão O estadiamento do câncer do reto é fundamental para a decisão terapêutica e para o estabelecimento do prognóstico de cada paciente, mas a precisão dessa avaliação depende da adequada utilização dos recursos atualmente disponíveis. No caso em questão, a colonoscopia, combinada à biópsia e ao estudo anatomopatológico, propiciou o diagnóstico da neoplasia e ofereceu pistas relevantes em relação ao prognóstico. A RM teve uma participação decisiva para a indicação da terapia neoadjuvante no estadiamento local, bem como para a verificação da resposta a tal tratamento. Além disso, a ausência de metástases a distância, confirmada pela TC de tórax e de abdome, também contribuiu para a opção por essa estratégia. Perspectivas futuras apontam para o envolvimento cada vez maior dos estudos genéticos e moleculares na abordagem do câncer de reto.

ASSESSORES MÉDICOS QUE COLABORARAM COM ESTA EDIÇÃO:

Publicação do Fleury Medicina e Saúde Editoras científicas: Dra. Kaline Medeiros Costa Pereira e Dra. Carolina S. Lázari Responsável técnico: Dr. Rui M. B. Maciel (CRM 16.266) Editora executiva: Solange Arruda Produção gráfica: Solange M.Candido Impressão: SJS Fetal em Foco 4 • Medicina

Anatomia Patológica Dr. Aloísio S. Felipe da Silva – aloisio.silva@ grupofleury.com.br Dra. Diva Yamaguti – diva.yamaguti@ grupofleury.com.br Biologia Molecular Ismael Dale C. G. da Silva – ismael.silva@ grupofleury.com.br Colonoscopia e Ultrassonografia Endoscópica Dra. Beatriz Mônica Sugai – beatriz.sugai@ grupofleury.com.br Dr. Dalton Marques Chaves – dalton.chaves@ grupofleury.com.br Gastroenterologia Dr. Ulysses Ribeiro Jr. – ulysses.ribeiro@ grupofleury.com.br

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Imagem Abdomen: Dra. Angela Hissae M. Caiado – angela.caiado@ grupofleury.com.br Dr. Roberto Blasbalg – roberto.blasbalg@ grupofleury.com.br Dr. Rogério Pedreschi Caldana – rogerio.caldana@ grupofleury.com.br Tórax: Dr. Gustavo Meirelles – gustavo.meirelles@ grupofleury.com.br Dra. Viviane Antunes – viviane.antunes@ grupofleury.com.br Medicina Nuclear Dr. Marco Antonio Condé Oliveira – marco.oliveira@ grupofleury.com.br

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